Améliorer l'issue du choc septique

Fanny Trifilieff : Qu’est-ce qu’un choc septique ?

Sylvie Cointe : Le choc septique (ou sepsis sévère) est une réponse inflammatoire exagérée où les anomalies circulatoires, cellulaires et métaboliques sont si intenses qu’elles entraînent une mortalité élevée. Le choc septique est une pathologie fréquente avec une incidence de 19,3 / 100 000 personnes /an, qui concerne 10 à 20% des admissions en réanimation. L’activation excessive de la coagulation qui accompagne le choc septique conduit à un état d’hypercoagulabilité associé à une défaillance de la fibrinolyse* favorisant la diminution du débit sanguin dans les tissus, avec pour conséquence finale une défaillance d’organe puis le décès du patient. Malgré les avancées récentes, la mortalité reste toujours très élevée : environ 30 à 40% des patients en choc septique, ce qui représente 5 millions de morts par an dans le monde.

F.T : Pourquoi vous êtes-vous intéressés aux microvésicules granulocytaires en particulier ?

S.C : L’activation cellulaire inflammatoire caractéristique du sepsis est étroitement associée à la génération de microvésicules. Il s’agit de petites vésicules (de 0,1 µm à 1 µm) issues du remodelage des phospholipides membranaires des cellules parentales après activation ou apoptose. Ces microvésicules peuvent avoir de multiples effets biologiques. Décrites initialement comme des entités pro-coagulantes, ces microvésicules ont été plus récemment reconnues comme des entités dotées d’une activité fibrinolytique*, notamment des microvésicules d’origine granulocytaire. Dans une étude clinique pilote, incluant des patients en choc septique, notre équipe a montré que l’activité fibrinolytique dépendante des microvésicules était plus importante chez les patients survivants que chez les patients non-survivants, suggérant un rôle protecteur de ces microvesicules. Cependant, le mécanisme protecteur de cette activité reste à élucider.

F.T : Comment avez-vous mené votre recherche ?

S.C : Pour comprendre ce mécanisme, nous avons mis au point un modèle murin permettant de modéliser le choc septique. Nous avons hypothétisé que les microvésicules fibrinolytiques pouvaient améliorer la survie en dissolvant les caillots obturant les vaisseaux. Dans ce modèle, nous avons montré que l’injection de microvésicules granulocytaires dont l’activité fibrinolytique a été amplifiée, s’accompagne d’une survie de 80% à 5 jours des souris comparées aux groupes ayant reçu des microvésicules peu fibrinolytiques, qui avaient une survie de l’ordre de 40-60%. L’étude histologique des organes vitaux tels que le poumon et le rein a montré que cette augmentation de survie est associée à une diminution du nombre de caillots chez ces souris. De plus, l’injection d’une phase soluble fibrinolytique seule ne permet pas de maintenir la même survie chez les souris septiques, ce qui montre la valeur ajoutée de la vectorisation par la microvésicule au niveau thérapeutique. L’ensemble de ces résultats illustre un nouveau mécanisme expliquant l’amélioration de la survie des souris bénéficiant de l’injection de microvésicules fortement fibrinolytiques. Ils permettent d’identifier les microvésicules comme un biomarqueur original du risque de mortalité dans le choc septique, et représentent une stratégie thérapeutique innovante basée sur l’utilisation de vecteurs fibrinolytiques.