Lutte contre le cancer : remodeler le microenvironnement tumoral

Etudier le microenvironnement immunitaire tumoral

Les tumeurs se définissent par la somme d'un microenvironnement tumoral et de cellules tumorales. La reprogrammation des cellules immunitaires au sein du microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) contribue au développement, à la progression et aux métastases du cancer. Les cellules immunitaires ayant des fonctions immunosuppressives jouent un rôle clé dans l’oncogenèse et s’appuient sur les mitochondries pour maintenir leur production d’énergie et leur croissance. 

L’atovaquone (ATO), un médicament utilisé pour traiter le paludisme, est connu pour inhiber la chaîne respiratoire mitochondriale. Les chercheurs ont récemment développé un dérivé d’atovaquone ciblant les mitochondries (Mito-ATO) qui inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale et l’activité antitumorale in vivo. À l’aide d’une approche de vaccination in situ, l’injection locale de Mito-ATO dans les tumeurs primaires a déclenché de puissantes réponses immunitaires des lymphocytes T localement et dans des sites tumoraux distants.

Afin d’étudier le TIME, les chercheurs ont séquencé l’ARN de cellules immunitaires de souris atteintes de tumeurs pulmonaires, traitées avec ou sans Mito-ATO, ce qui a permis de cartographier les différents types de cellules immunitaires présentes dans le TIME. Ils ont constaté que le traitement par Mito-ATO conduit à une diminution significative de la proportion de lymphocytes T CD8- épuisés ainsi qu’à une augmentation de la proportion de lymphocytes T CD8- mémoires effecteurs (antitumoraux) qui permettront de lutter en cas de récidive. D’autre part, Mito-ATO surexprime les gènes impliqués dans le recrutement des lymphocytes T CD8+.

Avantager les cellules immunitaires anti-tumorales

L’activité métabolique étudiée au sein du TIME montre que Mito-ATO surexprime significativement l’activité de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) dans quatre populations de cellules immunitaires anti-tumorales et suggère que ce traitement pourrait induire la différenciation des lymphocytes T CD8+ qui luttent contre l’infection. En revanche, Mito-ATO a diminué de manière significative l’activité d’OXPHOS dans cinq populations de cellules immunitaires pro-tumorales.

De même, les réactions métaboliques clés du cycle de Krebs et de la glutaminolyse, créatrices d’énergie pour les cellules, se sont intensifiées dans les populations de cellules immunitaires antitumorales alors qu’elles ont été réduites dans les populations de cellules immunitaires pro-tumorales.

Le traitement par Mito-ATO améliore également le métabolisme énergétique et supprime la mort cellulaire dans les cellules immunitaires antitumorales, ce qui leur permet d’agir contre le cancer plus longtemps. En même temps, Mito-ATO inhibe le métabolisme énergétique et favorise la mort cellulaire dans les cellules immunitaires pro-tumorales. 

Enfin, Mito-ATO a la capacité de tuer directement les cellules tumorales en inhibant la respiration des cellules tumorales, mais aussi de favoriser l’immunité anti-cancéreuse du poumon en remodelant le microenvironnement tumoral et en améliorant le métabolisme énergétique des cellules immunitaires antitumorales. 

Mito-ATO : un grand potentiel clinique

De façon générale, nous pouvons donc noter que l’utilisation de Mito-ATO redistribue les cartes face au cancer du poumon en favorisant la prolifération et l’action des cellules antitumorales, tout en réduisant l’action des cellules protumorales.  La plasticité métabolique induite par le traitement Mito-ATO pourrait ainsi contribuer à l’efficacité globale de ce médicament sur les tumeurs pulmonaires.

L’analogue de Mito-ATO, l’atovaquone, fait déjà l’objet d’essais cliniques anticancéreux. Mito-ATO étant beaucoup plus puissant contre les lignées cellulaires cancéreuses humaines que l’ATO, il est raisonnable de prédire que Mito-ATO a un grand potentiel en clinique.

Ce travail est le fruit d’une longue collaboration, récemment soutenu par le programme IRP du CNRS (SuperO2) et réunissant des chercheurs de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, Aix Marseille Université/CNRS), du Medical College of Wisconsin et de Houston Methodist Research Institute.