Quand une vieille molécule suscite un nouvel espoir contre la douleur

Comprendre la maladie : quand les nerfs s’emballent

L’érythermalgie primaire (PEM) est une maladie rare qui se manifeste par des crises de douleur intense, décrite comme une sensation de brûlure, associée à une rougeur et une chaleur marquées des extrémités, le plus souvent les pieds et les mains. Ces crises surviennent par épisodes, parfois déclenchés par la chaleur, l’effort physique ou même le simple port de chaussures. Avec le temps, elles peuvent devenir quasi permanentes, rendant la marche ou les gestes du quotidien extrêmement difficiles. Pour calmer la douleur, beaucoup de patients n’ont d’autre choix que de plonger leurs pieds dans l’eau glacée, au risque de lésions cutanées.

Chez certains patients, la PEM a une origine génétique. Elle est alors liée à des mutations d’un gène appelé SCN9A, qui code pour un canal sodique nommé Nav1.7. Pour comprendre, on peut imaginer ce canal comme un interrupteur électrique situé sur les neurones de la douleur. Normalement, il s’ouvre et se ferme de façon très précise pour transmettre une information douloureuse lorsqu’un stimulus l’exige. Mais dans la PEM, ce générateur devient hypersensible : il s’active trop facilement ou reste ouvert trop longtemps. Résultat : les neurones s’emballent et envoient en permanence des signaux de douleur, même en l’absence de danger réel.

Détourner un ancien médicament contre la douleur

Jusqu’à présent, les traitements disponibles pour la PEM étaient décevants. Certains médicaments bloquant les canaux sodiques, comme la carbamazépine ou la lidocaïne, peuvent soulager partiellement quelques patients, d’autres, comme les morphiniques peuvent être efficaces mais au prix d’effets secondaires importants. De plus, leur efficacité varie fortement d’un patient à l’autre, notamment en fonction des mutations génétiques impliquées.

Les chercheurs ont donc exploré une voie originale : réexaminer des médicaments déjà connus. Ils se sont intéressés à la mépyramine, un antihistaminique anciennement utilisé contre les allergies.

À la surprise générale, ce composé agit aussi directement sur plusieurs canaux sodiques impliqués dans la douleur, dont Nav1.7. En laboratoire, la mépyramine s’est révélée capable de freiner l’activité excessive de versions mutées de Nav1.7 associées à la PEM, quelles que soient les anomalies responsables de leur hyperactivité. Autrement dit, là où l’interrupteur défectueux laissait passer trop de courant, la mépyramine agit comme un variateur qui calme le flux électrique. Cette action a été confirmée sur différents modèles expérimentaux de douleur, montrant une réduction significative des signaux douloureux.

Des retombées thérapeutiques inattendues et porteuses d’espoir

Partant de ces résultats, les chercheurs ont fait un choix stratégique : privilégier une application locale. Comme les symptômes de la PEM sont localisés aux extrémités, appliquer la mépyramine sous forme de crème permet de cibler directement les zones douloureuses tout en évitant les effets indésirables systémiques. Une crème topique à base de mépyramine a ainsi été développée et testée chez des patients, y compris chez ceux porteurs de mutations confirmées du gène SCN9A.

Les résultats sont encourageants : soulagement rapide et durable de la douleur, diminution de la rougeur et de la sensation de chaleur, et meilleure tolérance globale. Chez certains patients, parfois très jeunes, la crème à base de mépyramine a profondément transformé le quotidien. Elle a rendu possibles des gestes simples, remettre des chaussettes, courir, reprendre une activité sportive, voire remonter à cheval, qui, auparavant, déclenchaient des crises de douleur insupportables. Cette approche illustre parfaitement la médecine de précision : 

« Ces résultats ouvrent une nouvelle voie thérapeutique pour des patients souvent en impasse médicale. Ils illustrent comment une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux de la douleur peut conduire à des traitements ciblés, mieux tolérés, et rapidement transposables à la clinique » indique Patrick Delmas.

Au-delà de l’érythermalgie, ces travaux ouvrent des perspectives plus larges. Ils montrent que des médicaments anciens peuvent être « recyclés » pour traiter des maladies rares, à condition de bien comprendre les mécanismes biologiques en jeu. Pour les patients, c’est l’espoir d’une meilleure qualité de vie ; pour la société, la preuve que la recherche fondamentale peut déboucher sur des solutions thérapeutiques concrètes et accessibles.